Nowa pigułka przyjmowana raz dziennie może być pierwszą tego rodzaju w leczeniu cukrzycy typu 1 (T1D).
Obecnie opracowywany przez firmę farmaceutyczną vTv Therapeutics z Północnej Karoliny, ten przyszły lek nazywa się TTP399. To pseudonim na etapie śledztwa, który ostatecznie zostanie zastąpiony bardziej wyrazistą nazwą marki.
Jeśli trafi na rynek, vTv sugeruje, że ta codzienna pigułka, przyjmowana razem z insuliną, może oznaczać niższy poziom HbA1C, dłuższy czas w zakresie glukozy (TIR) bez ryzyka zwiększonej hipoglikemii lub hiperglikemii (niebezpiecznie wysokiego lub niskiego poziomu cukru we krwi), obniżonej insuliny potrzeb i żadnych skutków ubocznych, które często towarzyszą dodatkowym lekom obiecującym lepsze stężenie cukru we krwi.
Jak dotąd nie ma takich doustnych metod leczenia T1D. Istnieją tylko podobne leki przeciwcukrzycowe typu 2 (T2D), często stosowane przez osoby z T1D „poza wskazaniami” (co oznacza nieusankcjonowane przez Food and Drug Administration).
„To byłoby tworzenie historii” - powiedział dr John Buse, dyrektor Diabetes Center oraz Translational and Clinical Sciences Institute na University of North Carolina (UNC) w Chapel Hill School of Medicine.
„Najważniejsze jest to, że jest to pierwszy lek, który może zostać zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia cukrzycy typu 1 i nie ma takiej pięty achillesowej, jaką często widzieliśmy w przypadku innych terapii stosowanych razem z insuliną” - powiedział.
Co to jest TTP399?
Ten drobnocząsteczkowy związek jest aktywatorem glukokinazy selektywnym względem wątroby (GKA), co oznacza, że działa na wątrobę i zasadniczo pomaga poprawić naturalne wykrywanie glukozy i odpowiedź organizmu.
Działając w wątrobie, TTP399 pozwala na bardziej wydajne przetwarzanie glukozy w energię, dzięki czemu poziom cukru we krwi nie wzrasta tak gwałtownie, jak w innym przypadku. (Poziom glukozy we krwi gwałtownie wzrasta po jedzeniu, zwłaszcza po spożyciu węglowodanów).
Związki GKA były przedmiotem zainteresowania w opracowywaniu leków przeciwcukrzycowych od lat 90. XX wieku, zwłaszcza w przypadku T2D, ale często prowadziły do działań niepożądanych u ludzi, a zatem nie okazały się tak skuteczne w przypadku nowych terapii, jak kiedyś oczekiwano.
To jest pierwsza, która skupia się na T1D.
Obiecujące badania
Firmy zajmujące się badaniami klinicznymi obiecują, że TTP399 oferuje leczenie T1D.
W czerwcu 2019 r. VTv opublikowało wyniki pierwszej części dwuetapowego badania fazy II, zwanego Simplici-T1.
To wieloośrodkowe badanie „dowiedz się i potwierdź” obejmowało 20 uczestników zarówno pomp insulinowych, jak i CGM w pierwszej nodze, wykazując ogólny spadek HbA1c o 0,6% po 12 tygodniach stosowania leku, a także zmniejszone zużycie insuliny, bez żadnych hipoglikemii lub incydentów cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA).
Druga noga zakończyła się wynikami opublikowanymi na początku 2020 r., W tym 85 uczestników z T1D stosujących CGM z obydwoma pompami insulinowymi i terapią MDI (wielokrotne codzienne wstrzyknięcia) w celu rozszerzenia udziału w badaniu.
Wyniki pokazały poprawę HbA1c podobną do pierwszej nogi, z drugorzędową analizą eliminującą możliwość, że dodatkowa insulina była odpowiedzialna za poprawę HbA1c. Ogólnie rzecz biorąc, zmniejszenie HbA1c wyniosło 0,21 procent u osób przyjmujących TTP399.
Buse, który prowadził badanie, zauważa, że w każdym badaniu klinicznym dotyczącym dodatkowego leku do terapii insuliną ważne jest, aby dokładnie uwzględnić wszelkie zmiany insuliny dokonane w trakcie badania. To wydarzyło się tutaj i przyniosło te same pozytywne rezultaty, mówi.
Dr John Buse
Dwie trzecie uczestników badania zauważyło zarówno spadek HbA1c, jak i zmniejszenie ilości potrzebnej insuliny - w tym 11-procentowy spadek ilości insuliny stosowanej do posiłków.
Imponujące było również to, jak TIR poprawiał się o około 2 godziny każdego dnia dla osób używających TTP399 w okresie próbnym.
„To mówi mi, że przynajmniej w przypadku pewnej podgrupy pacjentów ten lek działa dokładnie tak, jak tego chcemy” - powiedział Buse, dodając, że jak dotąd nie jest jasne, czy mniejsza liczba hipoglikemii była wynikiem zmniejszenia dawek insuliny.
„Ale znowu widzimy, że te wyniki nie są przypadkiem, ponieważ nadal mają miejsce w próbach” - powiedział.
Jak dotąd, 12 badań klinicznych badało ten związek, w tym 6-miesięczne badanie, w którym uczestnicy z T2D zaobserwowali trwałe, znaczące zmniejszenie HbA1c, jak również brak hipoglikemii lub DKA.
Buse mówi, że wierzy, że jednym z najbardziej zmieniających grę aspektów TTP399 jest to, że nie powoduje on żadnych tradycyjnych działań niepożądanych, takich jak podwyższony poziom cholesterolu lub nudności - częste w poprzednich badaniach nad cząsteczkami GKA w T2D i często obserwowane w przypadku leków wspomagających stosowanych razem z insuliną.
„Jestem bardzo entuzjastycznie nastawiony do tego jako terapii wspomagającej cukrzycy typu 1 w połączeniu z insuliną i może to mieć znaczący wpływ”, szczególnie dla pacjentów, którzy mają problemy z precyzyjnym dawkowaniem insuliny, powiedział Buse.
„Mucha w maści, jedyna rzecz, która sprawia, że zatrzymuję się w całej tej historii, to fakt, że w tej chwili wciąż rozmawiamy o kilku pacjentach” - ostrzegł.
„Zdecydowanie potrzebujemy większych prób z udziałem większej liczby osób i większej liczby witryn poza tylko UNC. Wtedy będziemy wiedzieć z większą pewnością, jakie są korzyści ”- powiedział.
20 lat w tworzeniu
Co ciekawe, koncepcja TTP399 narodziła się około 20 lat temu - tuż po założeniu vTv w 2000 roku jako TransTech Pharma, przy użyciu zastrzeżonej technologii do opracowywania związków małocząsteczkowych.
W tamtym czasie gigant farmaceutyczny Novo Nordisk, jeden z „wielkiej trójki” producentów insuliny na świecie, był zainteresowany małą cząsteczką, która celuje w GKA w wątrobie, ale nie w trzustce.
Następnie firma TransTech wykorzystała swoją technologię do odkrycia tej konkretnej małej cząsteczki i przez kilka lat współpracowała z Novo.
Ale nieco ponad dziesięć lat temu Novo odszedł od małych cząsteczek i porzucił te badania; Firma vTv musiała zatrzymać odkryty związek TTP399 i samodzielnie kontynuować badania.
„Przeszliśmy od pomysłu z tym lekiem do testowania go w typie 2, a teraz skupiamy się na typie 1” - powiedział CEO vTv Steve Holcombe.
Mistrz z Hiszpanii
Na czele tych badań TTP399 stoi dr Carmen Valcarce, wiceprezes i dyrektor naukowy vTv, która jest związana z tym lekiem od samego początku.
Valcarce, wynalazczyni o nazwisku przypisanym do wielu patentów przez lata, pracowała w Novo Nordisk za granicą jako kierownik projektu GKA, zanim opuściła Hiszpanię w 2007 roku, aby dołączyć do vTv w Stanach Zjednoczonych i kontynuować badania nad tym konkretnym związkiem.
„To niesamowite widzieć, jak jej pomysł rozwija się od podstaw, kiedy wraz z mężem i synem przekroczyła morze z Hiszpanii, aby stać się obywatelami USA i stać się częścią naszego zespołu, który posuwa się naprzód” - powiedział Holcombe. „Jest teraz jednym z ekspertów w USA z klinicznego i naukowego punktu widzenia i ma w tym wielką pasję”.
Jako mała firma około godziny na zachód od prestiżowego Trójkąta Badawczego Karoliny Północnej, zakotwiczonej przez główne uniwersytety badawcze, vTv zatrudnia około dwóch tuzinów pracowników i koncentruje się na TTP399, a także na siedmiu lub ośmiu innych małych cząsteczkach na wczesnych i średnich etapach badań klinicznych.
„To jest teraz nasz główny koń i tym, czym interesuje się większość naszych inwestorów” - powiedział Holcombe. „Uważamy, że jesteśmy w wyjątkowej sytuacji i będziemy nadal pchać ją naprzód”.
Wprowadzenie pigułki na rynek
Holcombe mówi, że ma nadzieję uzyskać zgodę FDA do końca 2020 r., Aby rozpocząć III fazę próbną z większą liczbą uczestników i stron oraz rozpocząć finalizację etykietowania produktów.
Niektóre z tego harmonogramu mogą zależeć od opóźnień związanych z COVID-19 w przeprowadzaniu badań klinicznych, szczególnie w przypadku osobistego pobierania krwi i dawkowania leków.
Mając to wszystko na uwadze, może upłynąć jeszcze co najmniej rok lub dwa, zanim późne etapy badań klinicznych zaczną zmierzać w kierunku komercjalizacji.
Holcombe zwraca uwagę, że vTv jest firmą działającą na etapie klinicznym, co oznacza, że prawdopodobnie będzie pracować nad znalezieniem partnera zainteresowanego nabyciem leku lub udzieleniem mu licencji na sprzedaż. (Nie jest to rzadkie i zdarza się regularnie w branży farmaceutycznej).
Oznacza to, że gdy TTP399 przejdzie przez zakończenie badań klinicznych i ocenę FDA, prawdopodobnie zostanie uruchomiony i sprzedany przez inną firmę farmaceutyczną - potencjalnie nawet producenta insuliny Novo, który istniał na początku.
„Rozmawialiśmy z kilkoma większymi firmami farmaceutycznymi, które powiedziały, że gdy będziemy mieć więcej danych do pokazania, mogą być zainteresowani. Ci ludzie są zainteresowani, ponieważ chcieliby móc wrzucić to do torby z lekarstwami i zaoferować je razem ze wszystkim, co sprzedają ”- powiedział Holcombe.
Jako ludzie żyjący z T1D od dziesiątek lat, chcielibyśmy również wrzucić łatwą i skuteczną tabletkę raz dziennie do naszych torebek z lekami.
.jpg)
