Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to rzadka choroba genetyczna, która upośledza zdolność osoby do kontrolowania ruchu mięśni. Większość typów SMA rozpoznaje się u niemowląt, ale czasami choroba zaczyna się w wieku dorosłym.
Obecnie nie ma lekarstwa na SMA, ale Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) niedawno zatwierdziła kilka nowych metod leczenia SMA typu 1 i 2, w tym innowacyjne terapie genowe, a na horyzoncie pojawi się wiele innych potencjalnych metod leczenia.
Typy SMA
Mutacje w genie SMN1 powodują SMA. Liczba kopii innego genu, znanego jako SMN2, wpływa na nasilenie choroby. SMN1 i SMN2 zawierają instrukcje tworzenia białka zwanego neuronem motorycznym przetrwania (SMN).
SMN jest potrzebny do utrzymania neuronów ruchowych, komórek, które przekazują sygnały z mózgu i rdzenia kręgowego, nakazując mięśniom skurcz i pozwalając ciału się poruszać.
Objawy SMA obejmują:
- słabe ręce i nogi
- niezdolność do stania lub siedzenia bez podparcia
- problemy z oddychaniem
W zależności od liczby posiadanych kopii SMN2 istnieje kilka różnych typów SMA.
SMA typu 1
Osoby z SMA typu 1 mają zazwyczaj tylko dwa geny SMN2.
SMA typu 1 jest najczęstszą i najcięższą postacią SMA. Objawy SMA typu 1, znanego również jako choroba Werdniga-Hoffmana, pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych 6 miesięcy po urodzeniu.
Oczekiwana długość życia dzieci z tym typem SMA wynosiła około 2 lata. Jednak perspektywy poprawiają się dzięki nowszym metodom leczenia. Teraz dzieci, u których zdiagnozowano ten typ SMA, mogą przeżyć kilka lat.
SMA typu 2
Osoby z typem 2 lub pośrednim SMA mają zazwyczaj trzy lub więcej genów SMN2. Objawy SMA typu 2 zwykle pojawiają się, gdy dziecko ma od 7 do 18 miesięcy.
Mniej popularne typy
SMA typu 3, zwana również późnym SMA lub chorobą Kugelberga-Welandera, jest mniej ciężką postacią SMA. Objawy zwykle pojawiają się po ukończeniu 18 miesiąca życia.
Objawy SMA typu 4 lub postaci dorosłej pojawiają się zwykle we wczesnej dorosłości, najczęściej po 35 roku życia.
Istnieją również inne, mniej powszechne formy SMA, które są spowodowane mutacjami w innych genach.
Badania i próby kliniczne
Trwają badania nad nowymi metodami leczenia SMA.
Wielu badaczy uważa, że aby uzyskać jak największe korzyści, konieczne będzie połączenie różnych metod leczenia.
Obecnie badanych jest wiele różnych mechanizmów. Obejmują one:
Korygowanie genu SMN1
Firma farmaceutyczna Novartis produkuje onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), dożylny lek przeznaczony do leczenia SMA u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Firma bada podobny lek, który byłby podawany dooponowo (wstrzyknięty do płynu otaczającego rdzeń kręgowy). Ta metoda dostarczania może udostępnić tę opcję leczenia starszym pacjentom z SMA.
Naukowcy przyglądają się również zastosowaniu nowatorskiej technologii edycji DNA o nazwie CRISPR / Cpf1 do przekształcenia genu SMN2 w gen podobny do SMN1. Badania są na wczesnym etapie, ale mogą potencjalnie doprowadzić do wyleczenia, jeśli okażą się skuteczne w leczeniu ludzi.
Modyfikacja genów SMN2
Novartis pracuje również nad lekiem o nazwie branaplam (LMI070), którego celem jest zwiększenie ilości funkcjonalnego białka SMN wytwarzanego przez gen SMN2. Środek jest obecnie badany w małych badaniach fazy I i II u niemowląt z SMA typu 1.
Shift Pharmaceuticals opracowuje lek o nazwie E1v1.11, którego celem jest leczenie wszystkich typów SMA poprzez wykorzystanie własnego genomu osoby do zwiększenia produkcji białka SMN.
E1v1.11 to antysensowny oligonukleotyd (ASO), który jest obecnie poddawany testom na zwierzętach.
Ukierunkowanie funkcji mięśni
Cytokinetics i Astellas Pharma opracowują reldesemtiv, szybki aktywator troponiny mięśni szkieletowych (FSTA), który, jak się uważa, prowadzi do zwiększenia zdolności mięśni szkieletowych do skurczu.
Środek wykazał już obiecujące wyniki u osób z SMA typu 2, 3 i 4 w badaniu klinicznym II fazy.
Apitegromab, opracowany przez Scholar Rock, wzmacnia wzrost mięśni poprzez hamowanie aktywacji inhibitora wzrostu mięśni znanego jako miostatyna.
Lek ten ma na celu poprawę funkcji motorycznych u osób z SMA. Trwa badanie fazy II proof-of-concept u osób z SMA typu 2 i 3. Tymczasowa analiza badania wykazała już potencjalne korzyści, a więcej danych ma zostać opublikowanych w tym roku.
Biogen, producent nusinersenu (Spinraza), również opracowuje BIIB110 (pułapkę ligandów ActRIIA / B). Środek ten hamuje zarówno miostatynę, jak i powiązane czynniki znane jako aktywiny. Obecnie jest w fazie I rozwoju.
Należy zauważyć, że celowanie w mięśnie nie rozwiązuje podstawowego problemu genetycznego, który powoduje SMA. Dlatego leki poprawiające funkcję mięśni są częściej stosowane w połączeniu z innymi terapiami, które oddziałują na geny SMN.
Ochrona neuronów ruchowych
Neurony ruchowe to komórki nerwowe, które ulegają degradacji u osób z SMA. Naukowcy szukają nowych terapii, które zapobiegną dysfunkcjom neuronów ruchowych.
Te rodzaje terapii, jeśli okażą się skuteczne, będą prawdopodobnie stosowane w połączeniu z innymi lekami, które rozwiązują podstawowy problem genetyczny w SMA.
Aktualne opcje leczenia
Trzy leki zostały zatwierdzone do leczenia SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza została zatwierdzona przez FDA w 2016 roku do leczenia wszystkich postaci SMA u dzieci i dorosłych.
Jest to antysensowny oligonukleotyd, który działa poprzez zwiększenie produkcji białka SMN o pełnej długości i jest podawany dooponowo (wstrzyknięty do płynu otaczającego rdzeń kręgowy) jako jednorazowe leczenie.
Wykazano, że Spinraza jest korzystna u około 40 procent pacjentów z SMA o wczesnym początku typu 1, którzy ją otrzymali.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, zatwierdzona w 2019 r., To terapia genowa zatwierdzona do leczenia tylko dzieci w wieku poniżej 2 lat z SMA. W przypadku tego czynnika wektor wirusowy dostarcza funkcjonalny ludzki gen SMN do neuronów ruchowych.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi został zatwierdzony przez FDA w 2020 roku do leczenia SMA u pacjentów w wieku 2 miesięcy i starszych. Jest to drobnocząsteczkowy modyfikator splicingu SMN2 podawany doustnie.
Inne zabiegi
Kilka innych terapii może pomóc w osłabieniu mięśni i poprawić niezależność u osób z SMA, w tym:
- fizykoterapia
- terapia zajęciowa
- rehabilitacja
- urządzenia wspomagające, takie jak szelki, ortezy i wózki inwalidzkie
Perspektywy
Czas ma kluczowe znaczenie, jeśli chodzi o leczenie SMA. Badania wykazały, że wiele nowych metod leczenia działa najlepiej, zanim dzieci zaczną mieć objawy lub jak najszybciej po postawieniu diagnozy, w porównaniu z tymi, którzy czekają na rozpoczęcie leczenia.
Nowe metody leczenia zatwierdzone w ciągu ostatnich kilku lat przyniosły osobom z SMA poprawę funkcji motorycznych i przedłużenie życia osób z najcięższymi postaciami SMA.
Chociaż obecnie nie ma lekarstwa na SMA, trwają ważne badania. Gdy naukowcy dowiedzą się więcej o edycji genów i innych podejściach do leczenia podstawowych przyczyn genetycznych SMA, scenariusz prawdopodobnie szybko się zmieni.
.jpg)
.jpg)
