Dr Denise Faustman jest znana w wielu kręgach jako jedna z najbardziej kontrowersyjnych postaci w badaniach nad leczeniem cukrzycy typu 1 (T1D). Swoją pracą zebrała miliony dolarów i fale nadziei, ale społeczność naukowa skutecznie jej unikała. Mimo to nie ustępuje swoim nowatorskiemu podejściu opartemu na szczepionkach do wyleczenia, nigdy nie pozwalając, aby osoby przeciwne jej powstrzymały.
To jest jej historia.
Zmotywowany jako dziecko
Urodzony w Royal Oak w stanie Michigan dr Faustman kieruje obecnie laboratorium immunobiologicznym w Massachusetts General Hospital (MGH) i Harvard Medical School w Bostonie.
Jako dziecko Faustman wspomina, jak bardzo nie podobał jej się ogólny ton i podejście pediatry.
„Był naprawdę surowy i niewiele mówił” - mówi Faustman. „Pomyślałem, że mógłbym wykonać lepszą robotę niż ten facet”.
Dlatego postanowiła zostać lekarzem, prowadząc wiele badań w szkole średniej i na studiach. W ciągu dziesięciu lat po college'u Faustman uzyskała stopień doktora, doktora i doktora habilitowanego, zawsze napędzana pasją do badań.
Przez kilka lat pracowała jako praktyczny lekarz w klinice diabetologicznej, ale mówi DiabetesMine, że jej praca polega na przekazywaniu pacjentom złych wiadomości, po których odbyły się wykłady „Debbie Downer” na temat poziomu cukru we krwi, cholesterolu, powikłań itp. W końcu znalazła drogę do badań.
„Lubiłem zadawać pytania, więc doszedłem do wniosku, że może to być dobra droga do nauki w środowisku akademickim” - wyjaśnia Faustman, który rozpoczął pracę w Washington University School of Medicine w St. Louis z legendarnym doktorem Paulem Estonem Lacy, znanym z pionierskiej komórki wysepek przeszczepianie jako potencjalne leczenie cukrzycy.
Lacy był również jednym z pierwszych w badaniach nad cukrzycą, które zidentyfikowały i wyizolowały komórki wydzielające insulinę z trzustki szczurów.
Wczesne przeszczepy
„Moja praca z Lacy koncentrowała się na uczynieniu komórek wysepek„ niewidocznymi ”, przenosząc prace do przodu, tak aby ludzie nie musieli podawać pacjentom leków immunosupresyjnych po przeszczepie” - wyjaśnia Faustman.
Zanim Faustman opuszczał Washington University, przeprowadzili pierwszy przeszczep komórek wysp trzustkowych w 1989 roku z nadzieją, że lekarstwo na T1D jest tuż za rogiem. Badania te w znacznym stopniu przyczyniły się do powstania organizacji JDRF skupionej na T1D.
„Było to jedyne miejsce na świecie, w którym wyizolowano komórkę wysepek” - mówi Faustman. „Zwerbowali mnie MGH i Harvard - umieścili mnie w laboratorium, aby rozpocząć izolację i przeszczep komórek wysp trzustkowych”.
Prace Faustmana w zakresie wczesnych przeszczepów komórek wysp trzustkowych koncentrowały się na umieszczaniu wysp u pacjentów z T1D, którzy również przechodzili przeszczep nerki.
„Doszliśmy do wniosku, że jeśli byli już na wstrętnym materiale - lekach immunosupresyjnych - na przeszczep nerki, to byłaby to dobra okazja do przeszczepu komórek wysp trzustkowych”.
W ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy Faustman i jej zespół z Harvardu stwierdzą, że komórki wysp trzustkowych są martwe, podczas gdy nerka nadal funkcjonuje prawidłowo.
„Prawdopodobnie zrobiliśmy od 8 do 12 przeszczepów, zanim otrzymaliśmy krystalicznie czystą złą odpowiedź” - wspomina Faustman.
Dziś, biorąc pod uwagę to, co wiemy o trwającym ataku układu odpornościowego na komórki trzustki, ten wynik nie jest zaskakujący. Jednak w tamtym czasie - późnych latach 80. i wczesnych 90. - badacze cukrzycy działali przy założeniu, że układ odpornościowy zaatakował tylko raz, w momencie diagnozy.
Łamanie społeczności
„Po obejrzeniu tylu nieudanych przeszczepów powiedziałem:„ Hej, poczekaj chwilę. Wyraźnie nadal występuje tu problem autoimmunologiczny ”” - wspomina Faustman. „To było moje pierwsze doświadczenie w walce ze społecznością. Po prostu założyli, że autoimmunizacja zniknęła, ale kilku z nas podniosło ręce i wskazało, że autoimmunizacja jest nadal dużym problemem i nie byliśmy zbyt popularni ”.
Rzeczywiście, w ciągu następnej dekady idea, że autoimmunizacja utrzymuje się u osób z T1D, stała się powszechnie akceptowana.
„Kiedy zaczęliśmy mówić, że komórki wysp trzustkowych nie są lekarstwem na cukrzycę, właśnie wtedy powinienem był nauczyć się całej zasady„ trzymaj buzię na kłódkę ”, jeśli masz zamiar sprzeciwić się temu, dokąd idą pieniądze”.
Faustman rozpoczęła swoje niekonwencjonalne podejście, skupiając się na generycznej szczepionce Bacillus Calmette Guerin (BCG), ze względu na jej znaną indukcję czynnika martwicy nowotworu (TNF) i limfocytów T-regulatorowych, które mają zdolność zabijania złych komórek T powodujących T1D.
Jej wczesne wyniki na myszach laboratoryjnych wywołały wiele emocji, ale ponieważ inni badacze nie byli w stanie odtworzyć jej wyników, zaczął się szerzyć sceptycyzm wśród społeczności naukowej. JDRF, główny fundator badań nad lekami, odmówił jej wsparcia.
Niemniej jednak rozpoczęła pierwsze badania kliniczne interwencji immunologicznej u osób z długotrwałą cukrzycą, a nie tylko u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą.
W 2018 roku, w bezprecedensowym posunięciu, JDRF i American Diabetes Association (ADA) wydały wspólne oświadczenie ostrzegające społeczność, aby nie ekscytowała się jej badaniami. Zauważyli, że jej badania były bardzo małymi próbami, a „odkrycia skłaniają do pytań prowokujących do myślenia, ale nie dają ostatecznych odpowiedzi”, które są potrzebne, zanim jej praca będzie powszechnie reklamowana jako sukces.
Przełom czy nie?
Ale Faustman mówi, że jeśli spojrzeć na wiele odkryć dokonanych przez nią i jej współpracowników przez lata, często były one wówczas obalane, a następnie akceptowane 10 lat później, gdy inni badacze nadrobili zaległości.
Podaje listę przykładów wczesnych dogmatów naukowych, które Faustman i jej koledzy kwestionowali - które później okazały się prawdą:
- Identyfikacja układu odpornościowego nadal atakuje komórki beta wytwarzające insulinę długo po wstępnej diagnozie
- Identyfikacja T1D wynika w dużej mierze ze zmian w „źle wykrytych” komórkach CD8, oprócz dobrze przyjętej roli komórek CD4
- Potwierdzenie hormonu TNF może zabić „złe” komórki CD8 i indukować pomocne komórki T regulatorowe
- Identyfikacja większości osób z T1D nadal wydziela różne ilości insuliny i peptydów C przez dziesięciolecia po wstępnej diagnozie
- Identyfikacja komórek wysp trzustkowych ma markery HLA klasy 1, które śledzą słaby rozwój limfocytów T i wykrycie „wewnątrzkomórkowego defektu w szlaku wrażliwym na TNF”.
- Pokazuje TNF indukowany przez BCG, który odwraca końcowe stadium T1D u myszy
„Zawsze staraliśmy się robić innowacyjne rzeczy”, mówi Faustman, który nadal posuwa się naprzód pomimo braku szerszego wsparcia ze strony społeczności badawczej T1D.
„Niemal każdy ważny przełom w historii medycyny zaczynał się jako kontrowersja. Nie obchodzi mnie, co mówią ludzie, o ile jest to uczciwe ”- dodaje Faustman. „Jak powiedział Daniel Moynihan:„ Każdy ma prawo do własnej opinii, ale nie do własnych faktów ”.”
Adwokat i autor cukrzycy, James Hirsch, podsumował kontrowersje Faustmana w ten sposób: „W statecznym świecie nauki jest niekonwencjonalnym myślicielem, przeprowadza eksperymenty, których nikt inny nie robi, i poświęciła swoje życie sprawie. Marszczy też pióra, ponieważ promuje swoją pracę i przyciąga rozgłos. Ekstrawagancja nie jest podziwiana w nauce, a niektóre ataki na nią były osobiste i niesprawiedliwe. Ale jej większy problem i powód, dla którego JDRF odrzucało jej prośby przez lata, koncentruje się wokół odtwarzalności jej badań i ogólnej solidności jej pracy ”.
Finansowanie jej pracy: nieoczekiwany związek
Po tym, jak miliarder Lee Iacocca stracił żonę Mary McCleary z powodu komplikacji związanych z T1D, był zdecydowany zainwestować część swojego majątku w znalezienie lekarstwa na tę chorobę i założył Iacocca Family Foundation.
Znany głównie z rozwoju Forda Mustanga, Iacocca był odnoszącym sukcesy dyrektorem motoryzacyjnym w Ford Motors, a także uznawano go za odrodzenie Chryslera Corporation w latach 80-tych.
„Pewnego dnia jestem w swoim biurze i pojawia się ten facet” - wspomina Faustman. Był to George Cahill, znany badacz cukrzycy, kierownictwo Joslin Diabetes Center w Bostonie i były prezes Instytutu Medycznego Howarda Hughesa.
„Powiedział:„ Jestem naprawdę zainteresowany twoją pracą i podoba mi się to, że interesujesz się ludzką immunologią ”- wspomina Faustman. „Powiedział, że został wybrany [przez Iacocca] do poszukiwania młodych ludzi zajmujących się innowacyjnymi rzeczami”.
Rezultatem był niewielki program grantowy skoncentrowany na limfocytach cukrzycowych - i od tamtej pory Fundacja Rodziny Iacocca wnosi wkład finansowy do jej badań, w tym jednorazową kwotę 10 milionów dolarów na badania kliniczne I fazy.
Pomiędzy tym i innymi prywatnymi darczyńcami, Faustman Lab zebrał przez lata ponad 22 miliony dolarów i nadal aktywnie zbiera fundusze.
Pierwsze kroki ze szczepionką BCG
Szczepionka BCG, na której koncentrują się badania Faustmana nad cukrzycą, istnieje od ponad 100 lat i jest znana przede wszystkim ze swojej zdolności do ochrony ludzi przed gruźlicą.
Początkowo stosowanie BCG w leczeniu T1D było prowadzone z nadzieją, że powstrzyma to układ odpornościowy przed niszczeniem cennych komórek beta wytwarzających insulinę.
Jednak już na początku XXI wieku Faustman postawiła sobie za cel wykorzystanie BCG do podniesienia poziomu hormonu znanego jako TNF. Powszechnie wiadomo, że osoby z chorobami autoimmunologicznymi mają niedobór TNF. Zwiększając poziom TNF, Faustman dążył do wyeliminowania komórek T zabijających komórki beta i zwiększenia liczby komórek T-regulatorowych, co pomogłoby trzustce w wytwarzaniu nowych komórek beta.
Początkowo Faustman próbował znaleźć producenta farmaceutycznego, aby omówić produkcję nowego źródła TNF, ale okazało się, że jest to zbyt kosztowne, trwające zaledwie kilka minut po podaniu do ludzkiego ciała i potencjalnie śmiertelne, jeśli otrzymujesz zbyt dużo.
„Z drugiej strony szczepionka BCG jest prostym lekiem stosowanym w szczepionkach na całym świecie, więc dlaczego próbujemy to odtworzyć?” Pyta Faustman.
Faza I próba Faustmana
W badaniach na myszach szczepionka BCG była skuteczna u myszy z cukrzycą, które były bliskie śmierci, więc Faustman złamał normę w badaniach nad cukrzycą i wybrał osoby z przewlekłą cukrzycą do udziału w badaniu fazy I, które rozpoczęło się w 2007 roku.
„W tamtym czasie obawialiśmy się, że nie będziemy dysponować budżetem na rekrutację nowych pacjentów” - mówi Faustman.
W końcu byli w stanie użyć szczepionki BCG do leczenia T1D u 9 uczestników - z których wszyscy żyli z tą chorobą przez 15 do 20 lat. Wczesne wyniki były rozczarowujące.
Po 22 tygodniach nie było zmian w wynikach HbA1c ani w produkcji insuliny. Faustman znalazł niewielkie zmiany w biomarkerach, takich jak komórki regulatorowe T i komórki peptydowe C. Niezależnie od tego, mówi, że te odkrycia nie byłyby wielkim zwycięstwem dla tych, którzy na co dzień cierpią z powodu T1D.
Mniej więcej w tym samym czasie opublikowano badania z użyciem szczepionki BCG u nowych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i były one imponujące.
„Dane te pokazały, że BCG zapobiega nawrotom, pokazując na skanach MRI, że zmiany [w mózgu] nie postępowały, a niektóre nawet się cofały” - wspomina Faustman. „Te odkrycia pojawiły się po dwóch i trzech latach od rozpoczęcia leczenia BCG. BCG powstrzymuje chorobę i przywraca mózg ”.
Badania te skłoniły Faustman do ponownego otwarcia własnego badania BCG, które zostało zamknięte po zakończeniu planowanego 22-tygodniowego badania.
„Przyjrzeliśmy się naszym danym i pomyśleliśmy:„ Dlaczego mielibyśmy sądzić, że po 22 tygodniach pojawią się istotne klinicznie dane? ”Zdaliśmy sobie sprawę, że musimy ponownie otworzyć to badanie i przyjrzeć się długoterminowym wynikom”.
Rzeczywiście, kiedy sprowadzili każdego uczestnika z powrotem trzy do czterech lat po szczepieniach BCG, zauważyli znaczące zmiany.
„Zaczęliśmy od przyjrzenia się ich A1C”, wyjaśnia Faustman, „i nie było to subtelne odkrycie”.
Trzy lata po otrzymaniu BCG każdy uczestnik doświadczył od 10 do 18 procent redukcji HbA1c, a ich zapotrzebowanie na insulinę zmniejszyło się o co najmniej jedną trzecią.
Mówi, że wiele osób kwestionowało jej wybór długoterminowych pacjentów zamiast nowo zdiagnozowanych. Jej odpowiedź: „Istnieje przekonanie, że kiedy zachorujesz na chorobę i masz ją od lat, jest już za późno. Ale czy nie tego właśnie chce społeczeństwo: leczenia osób, które chorują na cukrzycę od lat? ”
Drugim punktem krytycznym była liczebność próby zaledwie dziewięciu pacjentów. „Kiedy widzisz małe badanie o dużym znaczeniu statystycznym, oznacza to, że wszyscy zareagowali na leczenie” - mówi.
Ponadto Faustman i jej zespół czekali rok, aby opublikować wyniki badania fazy I, a później przeprowadzili bardziej kompleksowe, pięcioletnie uzupełnienie, opublikowane w 2018 r. Mówi, że „nie chcieli opublikować wyników, dopóki nie mogliśmy lepiej zrozumieć, co doprowadziło do stabilne i długoterminowe korekty poziomu cukru we krwi i jedna trzecia spadku zapotrzebowania na insulinę ”.
Odkrywanie własnych wyników
„Dokładnie przyjrzeliśmy się temu, co robi trzustka, podając glukagon i pobierając krew. Wydzielanie insuliny było tylko niewielkie. Nie ma mowy, żeby ta niewielka ilość wyjaśniała spadek HbA1c z 8,5 do 7,0 procent ”- wyjaśnia Faustman.
„Czy to była zmiana w insulinooporności?” przypomina Faustmana o ich kolejnym spekulacyjnym przypuszczeniu.
Kosztowna rzecz do przetestowania, wysłali surowice pacjentów do Metabolonu, unikalnego laboratorium, które analizuje biochemię, genetykę i nie tylko.
Wyniki: brak znaczących zmian w insulinooporności, gdy ocenia się je pod kątem metabolitów zgodnych z tą zmianą metaboliczną.
Jednak okazało się, że nastąpił ogromny wzrost „metabolizmu puryn”. Puryny to kwas moczowy, który gromadzi się we krwi - ale dlaczego BCG miałby na to wpływać?
„Kiedy przyjrzeliśmy się dokładniej temu zrozumieniu, zdaliśmy sobie sprawę, że na początku [osoby z cukrzycą] miały efekt metaboliczny, którego wcześniej nie opisano” - wyjaśnia Faustman. „Osoby z cukrzycą typu 1 wykorzystują bardziej fosforylację oksydacyjną niż glikolizę do wytwarzania energii”.
Fosforylacja oksydacyjna nie wykorzystuje cukru jako paliwa w porównaniu z glikolizą, która zużywa tony.
„To wada białych krwinek” - wyjaśnia Faustman. „Przyjrzeliśmy się układowi limfatycznemu uczestników, zanim zaczęli BCG, i nie zużyli zbyt dużo cukru na energię. Potem zajęliśmy się BCG i glukoza była teraz ich głównym źródłem energii. Leczenie BCG zmieniało metabolizm limfoidalny, aby stać się regulatorem poziomu cukru we krwi ”.
Przypominając, że BCG jest w rzeczywistości żywym, ale osłabionym szczepem gruźlicy, wiadomo, że kiedy rozwija się gruźlica, zmienia metabolizm energetyczny w ten sam sposób.
„Nasz najlepszy wynik był odstający” - mówi Faustman o uczestnikach. „Jego HbA1c wynosi 5,5 procent, czasami może całkowicie odstawić insulinę na kilka miesięcy. Wtedy może zobaczyć, że jego poziom cukru we krwi znowu zacznie rosnąć i wróci do niewielkiej ilości insuliny ”.
Faustman dodaje, że o dziwo, kiedy poziom cukru we krwi zaczyna rosnąć, nie produkuje ketonów.
„Monitorujemy ketony u wszystkich naszych uczestników. Uważamy, że powodem, dla którego nie wpada w kwasicę ketonową, jest to, że ścieżka prowadząca do zastosowania fosforylacji oksydacyjnej rozpoczyna się zaraz po wytworzeniu ketonów. ”
Jeśli BCG zapobiega procesowi fosforylacji oksydacyjnej jako głównego źródła energii, ketony również nie występują.
„Na poziomie systemowym zdaliśmy sobie sprawę, że byliśmy w stanie zmienić metabolizm cukru. Uczestnicy również doświadczają mniej niskiego poziomu cukru we krwi, ponieważ ich dawki insuliny znacznie się zmniejszyły ”.
Faustman dodaje, że chociaż wiedzą, że BCG może obniżyć poziom HbA1c u danej osoby o 10 do 18 procent, nie próbowali go leczyć w bardziej ekstremalnych przypadkach z HbA1c powyżej 10 procent.
„To taka indywidualna choroba. Czy wyniki tego leczenia mogą oznaczać, że niektórzy ludzie po prostu przyjmą insulinę podstawową, podczas gdy inni mogą zdecydować się na insulinę tylko do posiłków? Jeszcze nie wiemy - mówi.
Faza II: dzisiejsze badania Faustmana
Dzisiaj Faustman i jej zespół nadal obserwują pacjentów, którzy brali udział w wielu badaniach BCG w laboratorium, w tym 150 pacjentów biorących udział w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym II fazy, które rozpoczęło się w 2015 r. Szacowana data zakończenia tego badania w Witryna ClinicTrials.gov jest w lipcu 2023 r., Co jest zaskakująco długim okresem.
„Tworzymy duży i dobrze kontrolowany zbiór danych” - wyjaśnia Faustman. „W oczekiwaniu na zatwierdzenie przez FDA mamy nadzieję, że w tym roku rozpoczniemy badanie pediatryczne w wielu instytucjach”.
Jak mówi, do tej pory ponad 236 pacjentów brało udział w badaniach BCG, zakończonych lub włączonych, a 143 było leczonych BCG.
Sceptycy uważają, że Faustman może ociągać się po zakończeniu kolejnej rundy prób. Biorąc pod uwagę wspólne oświadczenie JDRF i ADA wzywające do ostrożności przy interpretowaniu wyników Fazy I, niektórzy uważają, że powstanie i wspieranie Faustmana może stanowić konflikt interesów dla innych ekspertów w społeczności, których badania są finansowane i wspierane przez JDRF.
Ale kto wie? Ta odmowa może ostatecznie pomóc jej uzyskać większe poparcie społeczności naukowej, podobnie jak w przypadku rewolucyjnej pracy dr Bernarda Fishera, która zakwestionowała normy w leczeniu raka piersi.
Rosnąca popularność BCG w innych badaniach
W międzyczasie popularność szczepionki BCG w leczeniu innych schorzeń znacznie wzrosła.
„Jednym z naszych największych wyzwań było nie tylko to, że musieliśmy się wiele nauczyć o cukrzycy typu 1, ale musieliśmy się wiele nauczyć o BCG” - wyjaśnia Faustman.
„W ramach globalnej koalicji badaczy BCG fundamentalnie zmieniliśmy nasze rozumienie, jak BCG oddziałuje z układem odpornościowym, jak długo to trwa i jak długo to trwa” - mówi.
„Co najmniej raz w miesiącu odbieram telefon od osoby zajmującej się fibromialgią, alergiami, chorobami autoimmunizacyjnymi, chorobą Alzheimera i innymi schorzeniami, które mogą przynieść korzyści z BCG. Istnieje globalne zainteresowanie, zwłaszcza w Europie i Australii. Istnieją nawet bardzo interesujące zbiory danych pokazujące, że właściwy szczep BCG we właściwym czasie i w odpowiedniej kolejności może opóźnić wystąpienie i prawdopodobnie zapobiec cukrzycy typu 1 ”.
Istnieją również 22 globalne testy wykorzystujące BCG, aby zapobiec lub zmniejszyć wpływ COVID-19. Faustman szczegółowo opisuje badania BCG i COVID-19 w swojej własnej pracy, zauważając, że liczne badania wykazały, że jest mniej przypadków COVID na obszarach, w których szczepionka BCG jest powszechnie stosowana. Dr Faustman jest współkierownikiem w wieloośrodkowym badaniu BCG / COVID-19.
Oczywiście wraz ze wzrostem popularności BCG i ciągłym rozszerzaniem się danych Faustman znalazł nowych i interesujących sprzymierzeńców, takich jak firmy ubezpieczeniowe i duzi pracodawcy, którzy rozumieją wartość niedrogiej interwencji z ograniczonym dawkowaniem.
„Jestem teraz dużo bardziej popularny. Mam wielu nowych przyjaciół! ” zauważa z rozbawieniem, biorąc pod uwagę flakonię, którą zdobyła na przestrzeni lat.
„Duże zainteresowanie wzbudziła również firma farmaceutyczna, ale nie tak bardzo BCG” - mówi Faustman. „Wiedzą, że zidentyfikowaliśmy nową ścieżkę i zaczynamy myśleć o nowych sposobach jej zaatakowania. Ciekawie będzie zobaczyć, co wymyślą ”.
Jeśli chodzi o jej uczestników próby, nigdy nie opuszczają spotkania.
„Mam uczestników, którzy wynajmują samochód kempingowy w Montanie i jadą do Bostonu, żeby nie martwić się, że COVID-19 będzie przeszkadzał w ich spotkaniach” - mówi Faustman z wdzięcznością. „Wszyscy nasi uczestnicy są bardzo dobrze poinformowani o swojej chorobie i wdzięczni za zaangażowanie. To prawdziwy przywilej dla naszego personelu pielęgniarskiego ”.
Wzrasta również zainteresowanie innych osób z T1D.
Faustman ma długą listę oczekujących pacjentów, którzy chcieliby zapisać się na następne badanie - gdyby to było takie proste.
„Każdy powinien się zarejestrować. Raz w roku będziesz otrzymywać biuletyn z aktualizacjami i powiadomieniami o zbliżających się możliwościach próbnych.Ale nasze badania są bardzo wąskie i zawierają szczegółowe informacje o tym, jak długo żyjesz z typem 1 i innymi czynnikami, które oznaczają, że nie każdy może w nich uczestniczyć ”- wyjaśnia.
Osoby z T1D mogą wysłać e-mail na adres [email protected], aby zarejestrować się i być na bieżąco z pracą Faustmana.
Jeśli chodzi o krytyków, Faustman zamierza nadal ich ignorować.
„Odkrywanie jest zawsze procesem destrukcyjnym” - mówi Faustman. „Nie jestem tutaj, aby potwierdzić, co ludzie chcą zobaczyć”.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
